Fritt hem från spruckna blodkroppar sätter igång en inflammationskedja i njurarna

När en röd blodkropp går sönder läcker hemoglobinets järnbärande del, hemet, ut i blodet. Där gör det skada. Forskare vid Lunds universitet har visat att fritt hem från skadade röda blodkroppar aktiverar kallikrein-kinin-systemet, en proteinkaskad i blodplasman som normalt hjälper till att reglera blodtryck och kärlgenomsläpplighet. Aktiveringen leder till att kärlen börjar läcka och att inflammationen tar fart, ett förlopp som är centralt i den allvarliga njursjukdomen hemolytiskt uremiskt syndrom.

Det låter kanske abstrakt. Men i praktiken betyder det att skadan inte stannar vid att blodkroppen försvinner. Innehållet blir i sig ett hot mot kärlen den nyss transporterades i.

Hem gör nytta inuti blodkroppen och skada utanför

Varje röd blodkropp innehåller ungefär 270 miljoner hemoglobinmolekyler och varje hemoglobinmolekyl bär fyra hemgrupper. Hemet är den del som faktiskt binder syret. Så länge allt sitter där det ska är systemet elegant: syre plockas upp i lungorna, lämnas av i vävnaden, koldioxid följer med tillbaka.

Kroppen har flera städsystem för de blodkroppar som ändå spricker under normal drift. Proteinet haptoglobin fångar in fritt hemoglobin, hemopexin binder fritt hem och levern tar hand om resten. En röd blodkropp lever i runt 120 dagar och nedbrytningen av gamla celler pågår hela tiden utan att vi märker något.

Problemet uppstår när hemolysen blir för stor eller för snabb. Då räcker inte städsystemet till och hem cirkulerar fritt i plasman. Där fungerar det som en larmsignal som kroppens immunförsvar reagerar kraftigt på.

Kallikrein-kinin-systemet är kopplingen forskarna letat efter

Kallikrein-kinin-systemet är en kaskad av proteiner som ligger i beredskap i blodplasman. När den aktiveras bildas bland annat bradykinin, ett litet peptidhormon som vidgar blodkärl och gör kärlväggen mer genomsläpplig. Det är samma mekanism som gör att en del blodtrycksläkemedel ger svullnad som biverkning.

Lundaforskarnas studie i Kidney International visar att fritt hem sätter igång just den kaskaden. Kedjan blir därmed spårbar hela vägen: blodkroppen brister, hem frigörs, kaskadproteinerna aktiveras, bradykinin bildas, kärlen läcker och vävnaden svullnar. Njurens minsta blodkärl är särskilt utsatta eftersom de har som uppgift att filtrera blod under tryck.

Det som gör fyndet användbart är att kallikrein-kinin-systemet redan är ett läkemedelsmål. Det finns godkända substanser mot ärftligt angioödem som blockerar bradykinin eller de enzym som bildar det. Kunskapen om vilken kaskad som driver skadan pekar alltså direkt mot behandlingar som redan finns på hyllan.

Hemolys ser olika ut beroende på vad som orsakat den

Fritt hem är inte ett fenomen som hör till en enda sjukdom. Det uppstår i vitt skilda sammanhang och kunskapen om mekanismen är därför relevant långt utanför njurmedicinen.

Tabellen förklarar varför en enskild mekanism kan ha stor räckvidd. Ett läkemedel som dämpar hemets inflammatoriska effekt skulle i teorin vara användbart vid tillstånd som annars behandlas på helt olika sätt.

Malaria gör mekanismen till en global hälsofråga

Här blir det intressant ur ett utvecklingsperspektiv. Malaria dödar fortfarande omkring 600 000 människor om året och de allra flesta är barn under fem år i Afrika söder om Sahara. Svår malaria är i grunden ett hemolystillstånd. Parasiten förökar sig inuti de röda blodkropparna och spränger dem, cykel efter cykel.

Delmål 3.3 i Agenda 2030 säger att malariaepidemin ska vara utrotad till 2030. Så blir det inte. Framstegen bromsade in redan före pandemin och myggnät och läkemedelsresistens har blivit ett kapplöpningsförhållande. Då blir behandling av den svårt sjuka patienten viktigare, inte mindre viktig.

Och det är där grundforskning i Lund kan få oväntad räckvidd. En billig, hyllstabil substans som dämpar hemets skadeverkan skulle betyda mer för ett barn på ett distriktssjukhus i Uganda än för en svensk intensivvårdsavdelning med full apparatur. Frågan är, som alltid, vem som betalar utvecklingen av ett läkemedel vars största patientgrupp saknar köpkraft.

Hemolytiskt uremiskt syndrom är det närmaste tillämpningsområdet för svensk vård

För svenska patienter är hemolytiskt uremiskt syndrom det närmast liggande tillämpningsområdet. Sjukdomen drabbar oftast barn efter en EHEC-infektion, ger akut njursvikt och kräver ofta dialys. Sverige har ett antal fall årligen och de allvarligaste kräver intensivvård i veckor.

Dagens behandling är i huvudsak understödjande. Man håller patienten vid liv medan njurarna återhämtar sig, med varierande framgång. En behandling som bromsar själva skademekanismen skulle förändra logiken i vården av dessa barn.

Vägen dit är inte kort. Att en mekanism kartläggs i laboratoriet betyder inte att en behandling finns om två år. Men det innebär att kliniska prövningar kan riktas mot något specifikt i stället för att pröva sig fram.

FAQ

Är hemolys alltid farligt?

Nej. En viss nedbrytning av röda blodkroppar sker hela tiden och är en normal del av kroppens omsättning. Det blir ett problem först när nedbrytningen går snabbare än vad haptoglobin, hemopexin och levern hinner städa upp.

Kan man mäta fritt hem i blodet?

Vid utredning av misstänkt hemolys mäts vanligtvis fritt hemoglobin, haptoglobin, LD och bilirubin. Låg haptoglobinnivå är en klassisk indikation på att blodkroppar bryts ned snabbare än normalt, eftersom proteinet förbrukas när det binder upp det som läcker ut.

Hänger det här ihop med järnbrist?

Inte direkt. Järnbristanemi handlar om för lite råmaterial för att bygga hemoglobin, medan hemolys handlar om att färdiga blodkroppar förstörs. Långvarig hemolys kan däremot ge anemi av annan typ och kroppen kan samtidigt få järnöverskott när järnet från nedbrutna celler ansamlas.

Varför drabbas just njurarna?

Njurarna filtrerar hela blodvolymen många gånger per dygn genom extremt fina kärlnystan. Kärlen där är känsliga för både tryckförändringar och inflammatorisk skada, vilket gör dem till den plats där ett cirkulerande gift ger tydligast effekt.

Mekanismen bakom en sällsynt barnsjukdom i Skåne och en av världens största dödsorsaker bland barn visade sig vara densamma. Det är just den sortens överlappning som gör grundforskning svår att prioritera i förväg och lätt att uppskatta i efterhand.